에리트로 포이 에틴, 또는 haemopoietin EPO는 인 증식, 분화 및 골수, 즉 적혈구에 적혈구 또는 적혈구 전구 세포 생존의 조절을 담당하는 당 단백질 호르몬 기능 (사이토 카인).
이 단백질은 조혈 과정을 제어하는 다양한 성장 인자 중 하나이며, 작은 그룹의 다 능성 줄기 세포에서 혈액에서 발견되는 세포, 즉 적혈구, 백혈구 및 림프구가 형성됩니다. 즉, 골수 및 림프계 계통의 세포입니다.
적혈구 형성 또는 적혈구 생성 과정을 포함하는 Hemopoiesis를 나타내는 다이어그램, erythropoietin이 작용하는 곳 (출처 : OpenStax College via Wikimedia Commons)
그 중요성은 적혈구가 폐에서 신체의 다른 조직으로 산소를 운반하는 역할을하기 때문에 증식, 분화 및 성숙을 돕는 세포의 기능적 중요성에 있습니다.
에리스로포이에틴은 복제 된 최초의 성장 인자 (1985 년)였으며 신부전으로 인한 빈혈의 성공적인 치료를위한 투여는 현재 미국 식품의 약국 (FDA)의 승인을 받았습니다.
적혈구 생성이 체액 성 인자 (순환에 존재하는 용해성 인자)에 의해 조절된다는 개념은 Carnot과 Deflandre가 혈청으로 처리 한 토끼의 적혈구 비율 증가에 대한 긍정적 인 효과를 연구 할 때 100 년 이상 전에 제안되었습니다. 빈혈 동물의.
그러나 1948 년이 되어서야 Bonsdorff와 Jalavisto가 적혈구 생성에 특별한 의미를 갖는 체액 인자를 설명하기 위해 "erythropoietin"이라는 용어를 도입했습니다.
형질
에리스로포이에틴은 당 단백질 계열의 단백질입니다. 산성 pH에서 안정하며 분자량은 약 34kDa입니다.
그것은 공동 번역 처리에 의해 제거되는 27- 잔기 소수성 N- 말단 영역을 포함하여 약 193 개의 아미노산을 갖는다; 및 166 번 위치의 아르기닌 잔기도 손실되어 순환 단백질은 165 개의 아미노산을 가지고 있습니다.
그 구조에서 위치 7-161과 29-33에 존재하는 시스테인 잔기 사이에 두 개의 이황화 다리가 형성되는 것을 볼 수 있으며 이는 작동과 관련이 있습니다. 그것은 구형 영역 또는 부분의 형성에 분명히 참여하는 50 % 정도의 알파 나선으로 구성됩니다.
그것은 다른 아스파르트 산 잔기 (Asp)에 N- 연결된 3 개의 올리고당 사슬로 대표되는 40 % 탄수화물과 세린 잔기 (Ser)에 연결된 O- 사슬로 표시됩니다. 이러한 올리고당은 주로 푸 코스, 만노스, N- 아세틸 글루코사민, 갈락토오스 및 N- 아세틸 뉴 라민 산으로 구성됩니다.
EPO의 탄수화물 영역은 여러 역할을 수행합니다.
-생물학적 활성에 필수적입니다.
-산소 활성 산소로 인한 열화 또는 손상으로부터 보호합니다.
-성숙 단백질 분비에는 올리고당 사슬이 필요합니다.
인간에서이 단백질을 암호화하는 유전자는 q11-q22 영역에서 7 번 염색체의 긴 팔 중간에 위치합니다. 5.4kb 영역의 단일 복사본에서 발견되며 5 개의 엑손과 4 개의 인트론이 있습니다. 상 동성 연구에 따르면 그 서열은 다른 영장류와 92 %, 일부 설치류와 80 % 동일성을 공유합니다.
생산
태아에서
태아가 발달하는 동안 에리트로 포이 에틴은 주로 간에서 생성되지만 같은 단계에서이 호르몬을 코딩하는 유전자도 신장 네프론의 중간 영역에서 풍부하게 발현되는 것으로 확인되었습니다.
성인
출생 후 모든 출생 후 단계로 간주 될 수있는 호르몬은 본질적으로 신장에서 생성됩니다. 구체적으로, 피질의 세포와 신장 소체의 표면에 의해.
간은 또한 산후 단계에서 에리스로포이에틴 생산에 참여하며, 이로부터 전체 순환 EPO 함량의 20 % 정도가 배설됩니다.
에리스로포이에틴 생산이 검출 된 다른 "신외"기관으로는 말초 내피 세포, 혈관 평활근 세포 및 인슐린 생산 세포가 있습니다.
일부 EPO 분비 센터는 해마, 피질, 뇌 내피 세포 및 성상 세포를 포함하여 중추 신경계에도 존재하는 것으로 알려져 있습니다.
에리트로 포이 에틴 생산 조절
에리스로포이에틴 생산은 혈액의 적혈구 수에 의해 직접 제어되는 것이 아니라 조직의 산소 공급에 의해 직접 제어됩니다. 조직의 산소 결핍은 간과 신장에서 EPO와 그 수용체의 생성을 자극합니다.
이러한 저산소증 매개 유전자 발현 활성화는 저산소증 유도 인자 1 (HIF-1)로 알려진 전사 인자 계열의 경로 활성화의 산물입니다.
저산소증은 에리트로 포이 에틴 발현의 활성화에서 다양한 기능을 수행하고 활성화 신호를 EPO 유전자의 프로모터로 번역하는 인자에 직접 또는 간접적으로 결합하여 전사를 자극하는 많은 단백질 복합체의 형성을 유도합니다. .
저혈당증 (저혈당), 세포 내 칼슘 증가 또는 활성 산소 종의 존재와 같은 다른 스트레스 요인도 HIF-1 경로를 유발합니다.
행동의 메커니즘
에리스로포이에틴의 작용 기전은 매우 복잡하며 주로 다른 인자 및 호르몬의 활성화와 관련된 세포 증식에 관여하는 다양한 신호 전달 단계를 자극하는 능력에 달려 있습니다.
건강한 성인의 인체에는 적혈구 나 적혈구의 생성과 파괴가 균형을 이루며 EPO는 사라지는 적혈구를 대체하여 균형을 유지하는 데 참여합니다.
조직에서 사용할 수있는 산소의 양이 매우 적 으면 에리트로 포이 에틴을 코딩하는 유전자의 발현이 신장과 간에서 증가합니다. 자극은 높은 고도, 용혈, 심한 빈혈 상태, 출혈 또는 일산화탄소에 대한 장기간 노출에 의해 주어질 수도 있습니다.
이러한 상태는 EPO의 분비를 증가시키는 저산소 상태를 생성하여 더 많은 수의 적혈구를 생성하고 적혈구의 전구 세포 중 하나 인 순환 망상 적혈구의 비율도 증가합니다.
EPO는 누구에게 행동합니까?
적혈구 생성에서 EPO는 주로 적혈구 계통 (적혈구 전구 세포)과 관련된 전구 세포의 증식과 분화에 관여하지만, 또한 적혈구 세포와 호 염기성 적혈구 세포의 유사 분열을 활성화하고 골수의 망상 적혈구.
단백질이 작용하는 첫 번째 수준은 골수에서 형성된 전구체 세포의 프로그램 된 세포 사멸 (세포 자멸사)을 예방하는 것이며, 이는이 과정에 관련된 요인과의 억제 상호 작용에 의해 달성됩니다.
어떻게 작동합니까?
에리스로포이에틴에 반응하는 세포는 에리트로 포이 에틴 수용체 또는 EpoR로 알려진 에리트로 포이 에틴에 대한 특정 수용체를 가지고 있습니다. 단백질이 수용체와 복합체를 형성하면 신호는 세포로, 즉 핵으로 전달됩니다.
신호 전달의 첫 번째 단계는 단백질이 수용체에 결합하고 동시에 활성화되는 다른 수용체 분자에 결합 된 후 발생하는 구조적 변화입니다. 그중 Janus-tyrosine kinase 2 (Jack-2)가 있습니다.
Jack-2가 EpoR 수용체의 티로신 잔기의 인산화를 매개 한 후 하류에서 활성화되는 일부 경로 중 일부는 MAP 키나아제 및 단백질 키나아제 C 경로로, 이는 증가하는 전사 인자를 활성화합니다. 특정 유전자의 발현.
풍모
유기체의 많은 호르몬 요인과 마찬가지로 에리스로포이에틴은 단일 기능에만 국한되지 않습니다. 이것은 수많은 조사를 통해 밝혀졌습니다.
에리스로포이에틴은 혈류를 통한 가스 이동에 필수적인 적혈구의 증식 및 분화 인자로 작용하는 것 외에도, 세포 증식 및 분화의 활성화와 반드시 관련이없는 일부 추가 기능을 수행하는 것으로 보입니다.
부상 예방
연구에 따르면 EPO가 세포 손상을 방지하고 그 작용 메커니즘이 정확히 알려지지는 않았지만 산소 장력이 감소하거나 부재하여 생성되는 세포 사멸 과정을 방지하고 독성을 자극하고 자유 라디칼에 노출되는 것을 방지 할 수 있다고합니다.
아폽토시스에서
세포 자멸사 예방에 대한 그것의 참여는 신호 전달 캐스케이드에서 결정 인자와의 상호 작용에 의해 연구되었습니다 : 야누스-티로신 키나아제 2 (Jak2), 카스파 아제 9, 카스파 아제 1 및 카스파 아제 3, 글리코겐 신타 아제 키나아제 -3β, apoptotic proteases 1 (Apaf-1) 및 기타.
다른 시스템의 기능
인터루킨 6 (IL-6), 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 및 단핵구 화학 유인 단백질 1과 같은 일부 전 염증성 사이토 카인을 억제하여 세포 염증 억제에 참여합니다.
혈관계에서는 혈관이없는 영역 (혈관 형성)에서 무결성 유지 및 기존 혈관의 새로운 모세 혈관 형성에 협력하는 것으로 나타났습니다. 또한 부상시 혈액 뇌 장벽의 투과성을 방지합니다.
골수에서 신체의 나머지 부분으로 전구 세포의 동원을 증가시킴으로써 출생 후 신생 혈관 형성을 자극하는 것으로 믿어집니다.
신경줄 기세포의 생성을 촉진하는 핵 인자 KB의 활성화를 통해 신경 전구 세포의 발달에 중요한 역할을합니다.
다른 사이토 카인과 함께 작용하는 EPO는 거핵구 및 과립구-단핵구의 증식 및 분화 경로를 제어하는 "조절"역할을합니다.
참고 문헌
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