종양 괴사 인자 또한 cachectin라고도 (TNF)는, 식세포 또는 인간의 신체의 대 식세포 및 기타 포유 동물에서 자연적으로 생성되는 단백질이다. 정상적인 생리적 과정과 다양한 신체 병리학 적 과정에 모두 참여하는 매우 중요한 사이토 카인입니다.
그 발견은 W. Coley가 조 박테리아 추출물을 사용하여 여러 환자의 종양을 치료하고이 추출물이 이러한 종양의 괴사를 유도하는 능력이 있음을 발견하면서 100 년 전으로 거슬러 올라갑니다. 환자.
마우스 종양 괴사 인자 알파 (출처 : TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)
Coley가 사용하는 박테리아 추출물에 의해 활성화 된 주요 "전 염증"자극제는 치료 된 환자의 혈청에있는 단백질 인자가 종양 용해를 일으킨다는 것이 입증 된 1975 년에 확인되었습니다. 단백질 (TNF-α).
약 10 년 후인 1984 년에 "종양 괴사 인자"에 대한 유전자가 분리되고 특성화되었으며 같은 날 "T 알파 림프 독소"라고 불리는 T 림프구에서 또 다른 유사한 단백질이 분리 및 정제되었습니다. TLα), 나중에 TNF-β 인자로 이름이 변경되었습니다.
현재, TNF 단백질 계열 (종양 괴사 인자 유형)을 구성하고 TNF-α, TNF-β, CD40 리간드 (CD40L)를 포함하는 TNF와 유사한 수많은 단백질이 정의되었습니다. ), Fas 리간드 (FasL) 및 기타 여러 가지.
구조
유전자 수준에서
TNF-α 단백질을 코딩하는 유전자는 6 번 염색체 (설치류의 경우 17 번 염색체)에서 발견되며 TNF-β 단백질을 코딩하는 유전자는 두 경우 (인간 및 설치류)에서 이전 염색체보다 우선합니다. 이 두 유전자는 단일 사본에서 발견되며 크기는 약 3kb입니다.
TNF-α 유전자의 프로모터 부위에 해당하는 서열이 "핵 인자 카파 B"(NF-κB)로 알려진 전사 인자에 대한 결합 부위가 여러 개 있다는 점에서 많은 저자들은 그 발현이 이것에 의존한다고 생각합니다. 인자.
반면에 TNF-β 유전자의 프로모터 영역은 "High Mobility Group 1"(HMG-1)로 알려진 다른 단백질에 대한 결합 서열을 가지고 있습니다.
단백질 수준에서
종양 괴사 인자-알파의 두 가지 형태가 설명되었습니다. 하나는 막 결합 (mTNF-α)이고 다른 하나는 항상 가용성입니다 (sTNF-α). 반면에 종양 괴사 인자 베타는 가용성 형태 (sTNF-β)로만 존재합니다.
인간에서 TNF-α의 막 형태는 150 개 이상의 아미노산 잔기로 구성된 폴리펩티드로 구성되며, 이는 76 개의 추가 아미노산의 "리더"서열에 연결되어 있습니다. 겉보기 분자량은 약 26kDa입니다.
이 단백질의 막으로의 전좌는 합성 중에 발생하며,이 형태는 mTNF-α를 sTNF로 전환 할 수있는 "TNF-α 전환 효소"로 알려진 효소에 의해 가용성 형태 (17 kDa)로 "전환"됩니다. -α.
행동의 메커니즘
종양 괴사 인자 (TNF) 그룹에 속하는 단백질은 주로 인체 및 다른 동물의 세포에있는 특정 수용체와의 연관성으로 인해 기능을 발휘합니다.
적혈구를 제외하고 체내 대부분의 세포의 원형질막에있는 TNF 단백질 수용체에는 두 가지 유형이 있습니다 : I 형 수용체 (TNFR-55)와 II 형 수용체 (TNFR-75).
두 유형의 수용체 모두 TNF 단백질에 대한 세포 외 결합 부위와 관련하여 구조적 상 동성을 공유하고 동등한 친화 도로 이들에 결합합니다. 따라서 리간드-수용체 결합 과정이 발생하면 활성화되는 세포 내 신호 전달 경로가 다릅니다.
TNF 단백질에 의해 매개되는 세포 사멸 또는 생존. apoptotic 경로는 그래프의 왼쪽에 표시되고 오른쪽에는 "생존"경로가 표시됩니다 (출처 : Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0), Wikimedia Commons를 통해) )
수용체와 TNF의 리간드-수용체 상호 작용은 수용성 TNF-α 삼량 체에 대한 세 가지 수용체의 결합 (수용체 삼량 체화)을 촉진하며,이 상호 작용은 수용체의 10 % 만 점유하더라도 세포 반응을 유발합니다. .
유형 I 수신기의 접합
I 형 수용체와 결합하는 리간드-수용체는 수용체의 세포질 도메인 (내부)으로의 다른 신호 전달 단백질을위한 "모집 플랫폼"역할을합니다. 이들 단백질 중에서 가장 먼저 "도착"하는 것은 단백질 TRADD 또는 TNFR-1 수용체와 연관된 사멸 도메인을 갖는 단백질 (TNFR-1 관련 사멸 도메인 단백질)이다.
TNFR1 신호 전달 경로. 회색 점선은 여러 단계를 나타냅니다.
그 후, 수용체 상호 작용 단백질 1 (RIP1), Fas 관련 사멸 도메인 단백질 (FADD) 및 TNF 수용체와 관련된 인자 2 (TRAF2, TNF 수용체 관련 인자 2).
유형 II 수용체
TNF가 II 형 수용체에 결합하면 TRAF2 단백질이 직접 동원되어 TRAF1 단백질이 동원됩니다. 이 단백질은 진핵 생물에서 세포 내 신호 전달의 관점에서 매우 중요한 MAPK 단백질 경로 (미토 겐 활성화 단백질 키나아제)를 활성화합니다.
TNF 인자가 수용체에 결합한 후 활성화되는 많은 신호 전달 경로는 TNF 단백질의 생물학적 "효과"로 설명 된 일반적인 반응을 유발하는 특정 전사 인자의 활성화와도 관련이 있습니다. .
함수
TNF-α 단백질은 주로 면역계의 대 식세포에 의해 생성되는 반면 TNF-β 단백질은 T 림프구에 의해 생성되지만 체내 다른 세포에서도 이러한 인자를 생성하는 것으로 나타났습니다.
종양 괴사 인자는 정상적인 생리적 과정뿐만 아니라 급성 및 만성 염증성 병리학 적 과정,자가 면역 질환 및 다양한 유형의 암과 관련된 염증 과정에서의 영향에 대해 광범위하게 연구되었습니다.
이러한 단백질은 급성 세균 감염, 암 및 패 혈성 "쇼크"환자의 빠른 체중 감소와 관련이 있습니다.
종양 괴사 인자에 대해 세 가지 다른 생물학적 활동이 설명되었습니다.
-종양 세포에 대한 세포 독성
-지방 세포 지질 단백질 리파아제 (LPL) 및
-근세포 막 (근육 세포)의 휴지 잠재력 감소.
TNF-α의 막 형태는 세포 독성을 촉진하고 특정 조직에서 TNF의 파라 크린 활동과 관련이 있습니다.
박테리아 내 독소와 같은 자극이 감지되면이 형태는 단백질 분해에 의해 더 짧은 폴리펩티드 (17kDa)로 절단되며, 이는 3 개의 다른 동일한 폴리펩티드와 비공 유적으로 결합하고 더 짧은 형태에 해당하는 종 모양의 삼량 체를 형성 할 수 있습니다. 혈청 및 기타 체액에서 활성 TNF.
생물학적 기능 중 TNF 단백질은 림프구 및 백혈구의 활성화 및 이동에 기여할뿐만 아니라 세포 증식, 분화 및 세포 자멸사를 촉진 할 수도 있습니다.
억제제
많은 치료 의사가자가 면역 질환 환자에게 TNF 단백질 억제제를 처방합니다 (항 -TNF 요법). 이러한 물질에는 infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab 및 certolizumab pegol이 포함됩니다.
가장 일반적인 사용 형태는 허벅지 나 복부에 피하 주사하는 것이며 직접 정맥 주입도 시행됩니다. 이러한 물질 중 일부가 특정 환자에게 얼마나 많은 도움이 될 수 있는지에도 불구하고, 결핵이나 기타 진균 감염과 같은 감염에 걸릴 위험이 증가하는 등 사용과 관련된 부작용이 있습니다.
비 약리학 적 "천연"억제제
TNF 단백질 (I 형 및 II 형)의 막 수용체의 일부 "절단 된"단편은 TNF- 결합 단백질 (TNF-BP, 종양 괴사 인자 결합 단백질)로도 알려져 있습니다. 암, AIDS 또는 패혈증으로 고통받는 환자.
일부 경우에 이러한 단편은 리간드-수용체 상호 작용을 방지하기 때문에 TNF 단백질의 활성을 억제하거나 중화합니다.
TNF 단백질의 다른 "천연"억제제는 강황과 석류에서 추출한 일부 식물 제품에서 발견되었지만 이에 대한 연구는 아직 진행 중입니다.
참고 문헌
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