아세틸 콜린 에스 테라 제 (아세틸 콜린 아세틸 하이드 롤라 제, EC 3.1.1.7)는 효소가 주로 중추 신경계에서 발견된다. 이름에서 알 수 있듯이 그 임무는 신경 전달 물질 아세틸 콜린의 가수 분해 처리입니다.
아세틸 콜린 수용체와 함께 작용하여 시냅스 후 세포의 여기를 매개하는 세포막과 관련된 효소이며 촉매 메커니즘이 놀랍도록 빠릅니다.
Acetylcholinesterase의 구조 (출처 : Wikimedia Commons)
기계적 관점에서 볼 때이 효소는 세린 가수 분해 효소로 볼 수 있으며, 활성 부위의 촉매 도메인에는 세린 프로테아제의 특징 인 세린, 히스티딘 및 산성 잔기와 같은 아미노산의 삼합 체가 포함되어 있습니다. 그러나 산성 잔기는 글루타메이트 인 반면 세린 프로테아제는 일반적으로 아스 파르 테이트를 보유합니다.
아세틸 콜린 구조 (출처 : Wikimedia Commons를 통한 Alinebloom)
아세틸 콜린 에스 테라 제의 촉매 활성과 콜린성 신경 조직 및 근육 조직을 연결 한 최초의 관찰 중 하나는 1914 년 데일에 의해 이루어졌습니다. 나중에 비 콜린성 뉴런과 조혈, 골 형성 및 신 생물 세포에도 존재한다는 것이 확인되었습니다.
다양한 유기체에 대한 연구 덕분에 현재 효소가 적혈구, 신경 및 근육 세포, 전기 기관 등 다양한 유형의 세포막에 존재하는 것으로 알려져 있습니다.
구조
3 차 및 4 차 구조
자연적 또는 "생체 내"조건에서, 아세틸 콜린 에스 테라 제는 80kDa 이하의 여러 촉매 서브 유닛으로 구성된 다형성 효소로, 조립되어 올리고머 구조 (여러 서브 유닛)를 형성합니다.
이러한 소단위의 양과 복잡성은 고려되는 세포 유형과 종에 따라 다릅니다.
더 복잡한 효소 형태 중 일부는 이황화 가교에 의해 연결된 구형 (G) 또는 비대칭 (A) 형태의 촉매 서브 유닛을 가지고 있습니다. 이황화 가교는 아미노산 시스테인의 두 잔기의 티올 그룹 (-SH)의 두 황 분자 사이에 형성된 공유 결합입니다.
각 G 서브 유닛은 단일 활성 부위를 포함하는 반면, A 서브 유닛은 일반적으로 촉매 서브 유닛, 글리신이 풍부한 콜라겐과 같은 꼬리, 히드 록시 프롤린 및 히드 록시 리신 잔기 등 3 개의 구조 도메인을 갖는 것이 특징입니다. 비 콜라겐 성 접착제 (콜라겐과 다름).
비대칭 형태의 아세틸 콜린 에스테라아제는 A12, A8 및 A4로 알려져 있으며, 각각 12, 8 및 4 개의 촉매 서브 유닛이 있습니다.
일반적으로 활성 부위에있는 촉매 도메인의 잔기는 서브 유닛의 "깊은"부위에서 발견되며, 이는이 효소를 촉매하는 반응의 빠른 속도와 이러한 부위에 대한 기질의 명백한 접근 불가능성에 대해 모순되는 것으로 보일 수 있습니다. .
효소의 다형성에 관계없이 구형 및 비대칭 서브 유닛은 유사한 촉매 활성을 가지고 있습니다.
변형
적혈구와 같은 신경 세포 이외의 특정 세포는 주로 구형이고 이합체이며 원형질막의 바깥면과 대부분 관련이있는 아세틸 콜린 에스 테라 제 효소를 생성합니다.
적혈구 효소는 구조적으로 덜 복잡하지만 양친 매성 효소로 활성 촉매 도메인이 큰 친수성 영역에서 발견되는 반면, 카르 복실 말단 영역을 포함하는 소수성 도메인은 막에서 유지하는 역할을합니다 .
기본 구조
아세틸 콜린 에스 테라 제의 서열에 대한 현재의 많은 지식은 태평양에 서식하는 가오리 물고기 인 Torpedo californica의 효소 연구에서 비롯되었으며, 전통적으로 신경계의 여러 단백질을 연구하기위한 모델 유기체로 사용되었습니다.
아세틸 콜린 에스 테라 제 서브 유닛은 프로 단백질로 합성되어 성숙한 서브 유닛을 생성하도록 처리됩니다. 각 서브 유닛은 약 575 개 아미노산과 65kDa 분자량의 폴리펩티드로 구성되며, 이는 7-8 % 탄수화물 잔기 (글리코 실화)를 추가하여 증가합니다.
서브 유닛의 활성 부위의 촉매 활성은 위치 200의 세린 잔기에 의해 결정되며, 이는 촉매 서브 유닛의 "깊은"영역에서 발견됩니다.
효소의 다른 변이체 또는 동형은 양쪽 끝 (5 '및 3')에서 전 메신저 RNA의 "대체 스 플라이 싱"을위한 다른 위치 덕분에 유기체에 존재합니다. 각 서브 유닛의 이소 폼의 카르 복실-말단 서열은 서로 올리고머의 조립을 결정하는 것입니다.
풍모
Acetylcholinesterase는 여러 생물학적 기능이 반드시 서로 관련되어 있지는 않은 효소입니다. 배아 발생, 배아 신경 확장, 근육 발달 및 시냅스 발생 동안의 차별적 발현에 의해 입증 된 사실.
위에서 강조한 바와 같이, 그것은 아세틸 콜린의 빠른 가수 분해에 중요한 역할을하여 신경근 시냅스 공간 또는 중추 신경계의 콜린성 시냅스 공간에서 그 효과를 조절하는 데 중요한 역할을합니다.
그 기능의 한 예는 운동 뉴런과 근육 섬유 사이에 위치한 운동 판으로 알려진 일종의 화학적 시냅스로 인해 발생하는 골격근의 수축입니다.
이 시냅스에서 수백 개의 아세틸 콜린이 적재 된 소포가 얻어지며, 이는 전기 충격의 전파를 위해 운동 뉴런에서 방출됩니다.
이 신경 전달 과정은 매우 복잡하지만, 아세틸 콜린 에스 테라 제의 참여는 신경 전달 물질 인 아세틸 콜린에 의존하는 시냅스 전달의 종결에 매우 중요합니다. 막 여기.
따라서 효소 아세틸 콜린 에스테라아제는 신경 운동 시냅스에서이 전달체의 농도를 조절하는 역할을합니다.
효소의 다른 "비 고전적"기능은 신경 세포 생성 또는 신경 세포의 성장과 관련이 있습니다. 세포 접착, 시냅스 생성, 중뇌의 흑질에서 뉴런-도파민의 활성화, 조혈 과정 및 혈전증 등의 과정.
억제제
아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제는 아세틸 콜린을 가수 분해하는 것을 방지하여이 신경 전달 물질의 작용 수준과 지속 시간을 증가시킵니다. 그것들은 작용 메커니즘에 따라 가역적 및 비가 역적으로 분류 될 수 있습니다.
비가 역적 억제제
이들은 효소의 활성 부위에있는 세린 잔기에 대한 공유 결합에 의해 아세틸 콜린 에스 테라 제의 가수 분해 활성을 비가 역적으로 억제하는 것들입니다. 이 그룹은 주로 유기 인산염으로 구성됩니다.
일반적으로 이들은 많은 살충제에서 발견되는 활성 화합물이며 사고로 인한 중독 사망의 원인이됩니다. 그들은 인산, 포스 폰산, 포스 핀산 또는 포스 포라 미드 산에서 파생 된 에스테르 또는 티올입니다.
사린, 타분, 소만, 시클로 사린은 말초 신경계에서 아세틸 콜린 에스 테라 제를 차단하여 호흡기 및 순환기 부전을 유발하여 인간을 죽일 수 있기 때문에 인간이 합성하는 가장 독성이 강한 화합물 중 하나입니다.
유기 인산염 억제제«Sarin»의 분자 구조 (출처 : Wikimedia Commons를 통한 Sivizius)
예를 들어 사린은 테러리스트 용 화학 무기로 사용 된 "신경 가스"입니다.
가역 억제제
이 분류 그룹의 순서는 활성 부위에있는 세린 잔기의 일시적이고 가역적 인 카바 밀화를 통해 작용하는 경쟁적 및 비 경쟁적 억제제이며 식물 또는 곰팡이 공급원에서 합성 및 정제되었습니다.
피소 스티 그민 및 네오스 티그 민과 같은 카르 바 메이트는 각각 녹내장 및 중증 근무력증과 같은 질병 치료 용 약물로 사용되는 가역적 억제제입니다.
이 그룹의 다른 치료제는 또한 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 수술 후 장폐색 (수술 후 장폐색), 방광 팽창 및 항콜린 성 과다 복용에 대한 해독제로 사용됩니다.
부티 릴 콜린 에스 테라 제
일부 아세틸 콜린 에스 테라 제 억제 물질에 대한 흥미로운 자연적 메커니즘은 부티 릴 콜린 에스 테라 제로 알려진 덜 특이적인 효소의 참여와 관련이 있습니다.
이 효소는 또한 아세틸 콜린을 가수 분해 할 수 있으며 동시에 아세틸 콜린 에스 테라 제에 부정적인 영향을 미치기 전에 이러한 독소와 반응하는 분자 유인물 역할을 할 수 있습니다.
아세틸 콜린 에스 테라 제 및 알츠하이머 병
아세틸 콜린 에스테라아제는 병리학의 특징적인 노인성 플라크의 성분과 안정적인 복합체를 형성하는 것으로 나타났습니다. 또한,이 효소의 일부 변경된 글리코 실화 패턴은 뇌에서 아밀로이드 플라크의 존재 및 형성과 관련이 있습니다.
따라서 많은 가역적 아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제가이 질환 및 기타 관련 신경 퇴행성 질환의 치료를위한 1 세대 약물로 사용되었습니다. 여기에는 도네 페질, 리바 스티 그민 및 갈란 타민이 포함됩니다.
참고 문헌
- Dvir, H., Silman, I., Harel, M., Rosenberry, TL, & Sussman, JL (2010). 아세틸 콜린 에스 테라 제 : 3D 구조에서 기능으로. Chemico-Biological Interactions, 187, 10–22.
- Houghton, P., Ren, Y., & Howes, M. (2006). 식물과 곰팡이에서 추출한 아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제. 천연물 보고서, 23, 181–199.
- Krsti, DZ, Lazarevi, TD, Bond, AM, & Vasi, VM (2013). 아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제 : 약리학 및 독성학. 현재 신경 약리학, 11, 315–335.
- Mukherjee, PK, Kumar, V., Mal, M., & Houghton, PJ (2007). 식물에서 추출한 아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제. Phytomedicine, 14, 289–300.
- Quinn, DM (1987). Acetylcholinesterase : 효소 구조, 반응 역학 및 가상 전이 상태. Chem.Rev., 87, 955-979.
- Racchi, M., Mazzucchelli, M., Porrello, E., Lanni, C., & Govoni, S. (2004). 아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제 : 오래된 분자의 새로운 활동. 약리학 연구, 50, 441-451.
- Rosenberry, T. (1975). 아세틸 콜린 에스 테라 제. 효소 학 및 분자 생물학 관련 분야의 발전, 43, 103–218.
- Soreq, H., & Seidman, S. (2001). Acetylcholinesterase-오래된 배우의 새로운 역할. Nature Reviews, 2, 294-302.
- Talesa, VN (2001). 알츠하이머 병의 아세틸 콜린 에스 테라 제. 노화와 발달의 메커니즘, 122, 1961–1969.