카스파는 프로그램 된 세포 사멸 또는 세포 사멸의 이펙터 단백질 경로입니다. 그들은 매우 보존 된 시스테인 의존성 및 아스 파르 테이트 특이적인 프로테아제의 가족에 속하며, 그 이름이 유래되었습니다.
그들은 활성 부위에 시스테인 잔기를 촉매 친핵체로 사용하여 구조에 아스파르트 산 잔기가있는 단백질 기질을 절단하며이 기능은 세포 사멸 프로그램의 실행에 중요합니다.
caspase-3의 구조 (출처 : Wikimedia Commons를 통한 European Bioinformatics Institute의 Jawahar Swaminathan 및 MSD 직원)
Apoptosis는 항상성 및 조직 무결성 유지에 중요한 역할을하기 때문에 다세포 유기체에서 매우 중요한 이벤트입니다.
아폽토시스에서 카스파 제의 역할은 항상성 및 수리의 중요한 과정뿐만 아니라 죽어가는 세포의 질서 있고 체계적인 분해를 초래하는 구조적 구성 요소의 절단에 기여합니다.
이 효소는 C. elegans에서 처음 설명되었고 그 후 포유류에서 관련 유전자가 발견되었으며, 여기서 그 기능은 다양한 유전 적 및 생화학 적 접근을 통해 확립되었습니다.
구조
각각의 활성 카스파 제는 2 개의 전구체 자 이모 겐 프로 카스파 제의 처리 및자가 결합에서 파생됩니다. 이들 전구체는 "휴면"촉매 활성과 32 내지 55 kDa 범위의 분자량을 갖는 3 자 분자이다.
3 개의 영역은 p20 (17-21 kDa의 큰 내부 중심 도메인 및 촉매 서브 유닛의 활성 부위를 포함), p10 (소형 촉매 서브 유닛이라고도 알려진 10-13 kDa의 C- 말단 도메인) 및 DD 도메인으로 알려져 있습니다. (죽음 도메인, 3-24 kDa, N- 말단에 위치).
일부 pro-caspases에서 p20 및 p10 도메인은 작은 순서의 간격으로 분리됩니다. N- 말단에서 사멸 또는 DD의 프로 도메인은 아폽토시스 신호의 형질 도입에 관련된 수퍼 패밀리의 구조적 모티프를 구성하는 80-100 개의 잔기를 갖는다.
차례로 DD 도메인은 두 개의 하위 도메인으로 나뉩니다. 정전기 또는 소수성 상호 작용을 통해 다른 단백질.
Caspases는 구조의 일반적인 확립과 자 이모 겐의 조립 및 처리 동안 리간드와의 상호 작용 및 기타 조절 단백질과의 상호 작용을 담당하는 많은 보존 된 잔기를 보유합니다.
Pro-caspases 8과 10은 그들의 pro- 도메인 내에서 나란히 배열 된 두 개의 DED 도메인을 가지고 있습니다. Pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11 및 12는 CARD 도메인을 보유합니다. 두 도메인 모두 사망 또는 염증을 유도하는 복합체에 대한 개시 카스파 제 동원을 담당합니다.
활성화
각 pro-caspase는 특정 신호에 반응하고 특정 아스파르트 산 잔기에서 선택적 단백질 분해 처리에 의해 활성화됩니다. 처리는 아폽토시스 과정을 시작하는 동종이 량체 프로테아제의 형성으로 끝납니다.
개시 카스파 제는 이량 체화에 의해 활성화되는 반면, 이펙터 카스파 제는 도메인 간 절단에 의해 활성화된다. 카스파 제의 활성화에는 두 가지 경로가 있습니다. 외재와 내재.
외인성 경로 또는 죽음 수용체 매개 경로는 pro-caspases-8 및 10에 대한 활성화 제 복합체로서 죽음 신호 복합체의 참여를 의미합니다.
내인성 경로 또는 미토콘드리아 매개 경로는 pro-caspase-9에 대한 활성화 제 복합체로 apoptosome을 사용합니다.
종류
포유류에는 동일한 유전 가족에서 유래 한 약 15 개의 다른 카스파 제가 있습니다. 이 수퍼 패밀리는 프로 도메인의 위치와 기능에 따라 분류되는 다른 하위 패밀리를 포함합니다.
일반적으로 포유류에는 세 가지 하위 클래스의 카스파 제가 알려져 있습니다.
1- 염증성 또는 그룹 I 카스파 제 : 사이토 카인의 성숙에 근본적인 역할을하는 큰 프로 도메인 (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 및 caspase-14)이있는 카스파 제 그리고 염증 반응에서.
2-Apoptosis 개시 또는 그룹 II caspases : DED 도메인 (caspase-8 및 caspase-10) 또는 caspase 동원 도메인 (caspase-2)을 포함하는 긴 프로 도메인 (90 개 이상의 아미노산)을 가지고 있습니다. 및 카스파 제 -9)
3-Effector caspases 또는 group III : 짧은 프로 도메인 (20-30 개 아미노산)을 가지고 있습니다.
풍모
개별 카스파 제의 기능 대부분은 유전 적 침묵 실험이나 돌연변이 획득을 통해 밝혀져 각각에 대한 특정 기능을 설정합니다.
아폽토시스 기능
카스파 제에 독립적 인 세포 사멸 경로가 있지만, 이러한 효소는 대부분의 다세포 유기체 시스템의 올바른 발달에 필요한 많은 프로그램 된 세포 사멸 사건에 중요합니다.
apoptotic 프로세스에서 시작 caspases는 caspases -2, -8, -9 및 -10이며, 이펙터 중 caspases -3, -6 및 -7입니다.
그것의 특정 세포 내 표적은 핵 층과 세포 골격 단백질을 포함하며, 그 절단은 세포 사멸을 촉진합니다.
비-아폽토시스 기능
카스파 제는 세포에서 세포 사멸 역할을 할뿐만 아니라 이러한 효소의 활성화가 세포 사멸 과정이없는 상태에서 입증 되었기 때문입니다. 그것의 비-세포 자멸 적 역할은 단백질 분해 및 비 단백질 분해 기능을 포함합니다.
그들은 세포 분해를 피하기 위해 효소의 단백질 분해 처리에 참여합니다. 표적에는 사이토 카인, 키나제, 전사 인자 및 중합 효소와 같은 단백질이 포함됩니다.
이러한 기능은 프로 카스파 제 또는 단백질 분해 표적의 번역 후 처리, 세포 구획 간 효소의 공간 분리 또는 다른 업스트림 효과기 단백질에 의한 조절 덕분에 가능합니다.
면역 기능
일부 카스파 제는 면역계에서 중요한 요소의 처리에 관여합니다. 예를 들어, 프로-인터루킨 -1β를 처리하여 염증 반응의 핵심 매개체 인 성숙한 IL-1β를 형성하는 카스파 제 -1의 경우가 있습니다.
Caspase-1은 또한 염증 반응과 선천적 면역 반응에 관여하는 IL-18 및 IL-33과 같은 다른 인터루킨의 처리를 담당합니다.
세포 증식에서
여러면에서 카스파 제는 특히 림프구 및 면역계의 다른 세포에서 세포 증식에 관여하며 카스파 제 -8은 관련된 가장 중요한 효소 중 하나입니다.
Caspase-3는 또한 세포주기 유도의 진행에 기여하는 cyclin-dependent kinase (CDK) 억제제 p27을 처리 할 수 있기 때문에 세포주기 조절 기능을 갖는 것으로 보입니다.
기타 기능
일부 카스파 제는 세포 분화의 진행, 특히 유사 분열 후 상태에 들어가는 세포의 진행에 참여하며, 이는 때때로 불완전한 세포 사멸의 과정으로 간주됩니다.
Caspase-3는 근육 세포의 적절한 분화에 중요하며 다른 caspases도 골수, 단핵구 및 적혈구의 분화에 관여합니다.
참고 문헌
- Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases-업데이트. 비교 생화학 및 생리학, 파트 B, 151, 10–27.
- Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). 10 년의 카스파 제. Oncogene, 22, 8543-8567.
- Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). 포유류 Caspases : Apoptosis 동안 구조, 활성화, 기질 및 기능. Annual Review of Biochemistry, 68, 383–424.
- Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5th ed.). Freeman, WH & Company.
- Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspases : 킬러 프로테아제. TIBS 리뷰, 22, 299-306.
- Stennicke, HR 및 Salvesen, GS (1998). caspases의 속성. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31.