p53 은 과증식 신호, DNA 손상, 저산소증, 텔로미어 단축 등에 반응하여 세포 스트레스의 센서 역할을하는 세포 사멸 촉진 단백질입니다.
그 유전자는 처음에는 다른 유형의 암과 관련된 종양 유전자로 설명되었습니다. 현재 종양 억제 능력이있는 것으로 알려져 있지만 암세포를 포함한 세포 생존에도 필수적이라고 알려져 있습니다.
p53 단백질의 구조 (출처 : Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
그것은 세포주기를 멈출 수있는 능력을 가지고있어 세포가 병리학 적 손상을 조정하고 생존 할 수 있도록합니다. 또는 돌이킬 수없는 손상의 경우 세포 분열을 멈추는 세포 자살 또는 "노화"에 의해 세포 자살을 유발할 수 있습니다.
p53 단백질은 표준 조건에서 항상성을 유지하면서 양성 또는 음성 방식으로 다양한 세포 과정을 조절할 수 있습니다.
전사 인자로 나열된 p53은 세포 주기로의 진입을 조절하는 사이클린 의존성 키나제 p21을 코딩하는 유전자의 전사를 조절함으로써 작용합니다.
정상적인 조건에서 세포는 활성화되기 전에 유비퀴틴 리가 아제로 작용하는 MDM2 단백질과 상호 작용하여 프로 테아 좀의 분해를 표시하기 때문에 p53 수준이 낮습니다.
일반적으로 DNA 손상으로 인한 스트레스는 p53의 인산화를 증가시켜 MDM2 단백질의 결합을 감소시킵니다. 이것은 p53의 농도를 증가시켜 전사 인자로 작용할 수있게합니다.
P53은 DNA에 결합하여 전사 인자로서의 기능을 발휘하여 유전자의 전사를 억제하거나 촉진합니다. 단백질이 결합하는 모든 DNA 부위는 컨센서스 서열의 5 '영역에 있습니다.
구조
p53 단백질의 구조는 세 영역으로 나눌 수 있습니다.
(1) 전사 활성화 영역을 갖는 아미노 말단; 단백질 조절을위한 6 개의 알려진 인산화 부위 중 4 개가 그곳에 있습니다.
(2) 대부분의 발암 성 돌연변이가 위치한 고도로 보존 된 서열의 블록을 포함하는 중앙 영역.
이 영역은 p53의 DNA 서열에 대한 특이 적 결합에 필요하며, 단백질의 구조적 배열을 유지하는 것으로 보이는 금속 이온에 대한 결합 부위도 있음이 관찰되었습니다.
(3) 올리고머 화 및 핵 국소화 서열을 포함하는 카르 복실 말단; 두 개의 다른 인산화 부위가이 끝에 위치합니다. 이 지역은 과학자들에 의해 p53의 가장 복잡한 것으로 묘사되었습니다.
p53의 카르 복실 말단은 p53의 DNA에 대한 특이 적 결합 능력을 부정적으로 조절하는 영역을 포함합니다.
p53 단백질 내에는 양서류에서 영장류까지 보존되는 5 개의 도메인이 있습니다. 하나는 아미노 말단에 위치하고 다른 4 개는 중앙 영역 내에 있습니다.
풍모
p53 단백질에 대해 두 가지 가능한 기능이 확인되었습니다. 첫 번째는 세포 분화를 촉진하고 두 번째는 DNA 손상에 대한 반응으로 세포주기를 정지시키는 유전 적 제어 지점입니다.
p53 단백질은 B 림프구에서 초기 단계에서 고급 단계까지의 분화를 유도하고 주요 조직 적합성 복합체의 배열에 참여합니다.
p53은 고환 정 세관, 특히 감수 분열의 파키 텐 단계에있는 세포에서 높은 수준으로 발견되며, 이때 세포 전사가 중지됩니다.
Xenopus Iaevis의 난 모세포와 초기 배아에는 단백질 p53이 고농도로 존재하며, 이는 배아의 초기 발달에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
p53 단백질 유전자가 결실 된 유전자 변형 마우스를 대상으로 수행 된 실험은 그 발현이 배아 발생 초기 단계에 필수적인 것은 아니지만 뮤린 발달에 중요한 역할을 함을 나타냅니다.
P53은 높은 자외선 조사, 전리 방사선, 미토 마이신 C, 에토 포사이드, 세포 핵에 DNA 제한 효소 도입, 심지어는 현장 DNA 형질 감염으로 인한 DNA 손상에 의해 활성화됩니다.
세포주기
복제 합성이나 유사 분열 전에 DNA 손상을 복구하지 않으면 돌연변이 유발 병변이 확산 될 수 있습니다. p53은 게놈에서 손상 탐지기 및 세포주기에서 G1 단계의 보호자로서 기본적인 역할을합니다.
p53 단백질은 주로 AT, p53 및 GADD45의 3 가지 유전자를 활성화하여 세포주기의 진행을 제어합니다. 이들은 DNA 손상 후 세포주기 정지를 유발하는 신호 전달 경로의 일부입니다.
p53 단백질은 또한 G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk 및 cyclin D 복합체에 결합하고 이들의 활성을 억제하는 p21 유전자의 전사를 자극하여 pRb (망막 모세포종 단백질)의 저 인산화를 유발합니다. ) 및 따라서 세포주기의 정지.
p53 단백질은 p21Waf1 전사의 유도에 참여하여 G1에서 세포주기를 정지시킵니다. 또한 GADD45, p21, 14-3-3의 전사를 유도하고 cyclin B 전사를 억제함으로써 G2주기 정지에 기여할 수 있습니다.
세포주기의 G2 단계 정지에 관여하는 생화학 적 경로는 CdC2에 의해 조절되며, CdC2는 p53, GADD45, p21 및 14-3-3의 네 가지 전사 표적을 가지고 있습니다.
이 단백질은 cyclin B1 유전자와 Cdc2 유전자의 발현을 부정적으로 조절하기 때문에 유사 분열로의 진입도 p53에 의해 조절됩니다. 두 가지의 결합은 유사 분열에 들어가기 위해 필요하며, 이것은 세포가 초기 차단을 벗어나지 않도록 보장하기 위해 발생한다고 믿어집니다.
또 다른 p53 의존적 메커니즘은 p21과 증식하는 세포 핵 항원 (PCNA) 사이의 결합으로, 이것은 DNA 합성 및 복구에 필요한 복제 DNA 중합 효소의 주요 상보 적 서브 유닛입니다.
질병
p53 단백질은 병리학 및 암 모두에서 중요한 기능을 수행하기 때문에 "유전체의 수호자", "데스 스타", "좋은 경찰, 나쁜 경찰", "종양 형성 곡예사"로 분류되었습니다. .
암세포는 일반적으로 파괴되며 생존 및 증식은 p53에 의해 제어되는 경로의 변경에 따라 달라집니다.
인간 종양에서 관찰되는 가장 일반적인 변화는 p53의 DNA 결합 도메인에 있으며, 이는 전사 인자로 작용하는 능력을 방해합니다.
유방암 환자에 대한 분자 및 면역 조직 화학적 분석은 정상 위치 (핵)에서 멀리 떨어진 종양 세포의 세포질에서 p53 단백질의 비정상적인 축적을 보여 주며, 이는 종양의 일부 유형의 기능적 / 형태 적 비활성화를 나타내는 것으로 보입니다. 단백질.
p53 단백질 조절 MDM2 단백질의 비정상적인 축적은 대부분의 종양, 특히 육종에서 볼 수 있습니다.
HPV에 의해 발현되는 바이러스 단백질 E6는 p53 단백질에 특이 적으로 결합하여 분해를 유도합니다.
연구자들에게 p53 단백질은 대부분의 점 돌연변이가 종양 세포의 핵에서 안정하지만 "비활성"단백질의 합성으로 이어지기 때문에 여전히 패러다임으로 남아 있습니다.
Li-Fraumeni 증후군
앞서 언급했듯이, p53 단백질은 여러 종류의 암 발생에 중요한 역할을하며, Li-Fraumeni 증후군 환자 가족은 많은 암에 걸리기 쉽습니다.
Li-Fraumeni 증후군은 1969 년에 처음으로 설명되었습니다. 이는 유전 적 유전 적 질환으로, 근본적인 메커니즘은 p53 유전자의 다른 생식선 돌연변이와 관련이 있으며 궁극적으로 인간에게 다른 유형의 암을 유발합니다.
처음에 이러한 돌연변이는 골종양과 연조직 육종뿐만 아니라 폐경기 전 유방 암종, 뇌종양, 신피질 암종 및 백혈병을 유발하는 것으로 믿어졌습니다. 청소년에서 성인에 이르기까지 연령대가 다른 환자 모두에게 있습니다.
현재 수많은 연구에서 이러한 돌연변이가 흑색 종, 위 및 폐 종양, 췌장 암종의 원인이기도 함을 보여주었습니다.
참고 문헌
- Aylon, Y. 및 Oren, M. (2016). p53의 역설 : 무엇을, 어떻게, 왜? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-15.
- Chen, J. (2016). 종양 개시 및 진행에서 p53의 세포주기 정지 및 아폽토시스 기능. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-16.
- Hainaut, P. 및 Wiman, K. (2005). 25 년간의 p53 연구 (1 판). 뉴욕 : 스프링거.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). 야생형 p53은 조사 후 세포주기 체크 포인트 결정 인자입니다. Natl. Acad. Sci., 89 (8 월), 7491–7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). 후성 유전 학적 변화와 줄기 세포에서 p53 단백질 사이의 상호 작용. Genes & Development, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). p53 통로. 병리학 저널, 187, 112–126.
- Prives, C. 및 Manfredi, J. (1993). p53 종양 억제 단백질 : 회의 검토. 유전자 및 발달, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). 생식 계열 TP53 돌연변이 및 Li-Fraumeni 증후군. Human Mutation, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53 : 세포주기 및 세포 자멸사에 대한 영향 이상의 종양 성장에 대한 보호. 암 연구, 75 (23), 5001–5007.