TOPOISOMERASES : 특성, 기능, 유형 및 억제제 - 생물학 - 2026

토포 이소 머라 제는 효소, 데 옥시 리보 핵산 (DNA)의 토폴로지를 수정 모두의 해제를 발생시키고 그 컬으로 수퍼 코일 형태를 이성질체이다.

이러한 효소는 DNA에 대한 비틀림 스트레스를 완화하는 데 특별한 역할을하여 복제, DNA의 메신저 리보 핵산 (mRNA)으로의 전사, DNA 재조합과 같은 중요한 과정이 발생할 수 있습니다.

그림 1. Topoisomerase II. 출처 : Emw, Wikimedia Commons

토포 이소 머라 제 효소는 진핵 세포와 원핵 세포 모두에 존재합니다. 그 존재는 과학자 왓슨과 크릭이 정보에 접근 할 수 있도록 DNA 구조가 제시하는 한계를 평가할 때 예측했습니다 (뉴클레오티드 서열에 저장 됨).

topoisomerases의 기능을 이해하기 위해서는 DNA가 안정된 이중 나선 구조를 가지고 있으며, 가닥이 다른 가닥으로 감겨져 있음을 고려해야합니다.

이 선형 사슬은 5'-3 '포스 포디 에스테르 결합으로 연결된 2- 데 옥시 리보스와 나선형 계단의 가로대처럼 내부의 질소 염기로 구성됩니다.

그림 2. DNA 분자. 출처 : https://es.m.wikipedia.org/wiki/Archivo:3DScience_DNA_structure_labeled_a.jpg

DNA 분자에 대한 토폴로지 연구는 비틀림 응력에 따라 다양한 형태를 가정 할 수 있음을 보여주었습니다. 이완 된 상태에서 압축을 허용하는 다른 코일 상태까지.

다른 형태를 가진 DNA 분자를 토포 이성체라고합니다. 따라서 우리는 topoisomerases I와 II가 DNA 분자의 비틀림 스트레스를 증가 또는 감소시켜 서로 다른 topoisomer를 형성 할 수 있다는 결론을 내릴 수 있습니다.

가능한 DNA topoisomers 중에서 가장 일반적인 형태는 매우 컴팩트 한 supercoil입니다. 그러나 DNA 이중 나선은 다양한 분자 과정에서 topoisomerases에 의해 풀려야합니다.

형질

일반적인 행동 메커니즘

일부 토포 이소 머라 제는 DNA의 음성 슈퍼 코일 만 또는 DNA의 슈퍼 코일 인 양성 및 음성 모두를 이완 할 수 있습니다.

원형 이중 가닥 DNA가 세로축에서 풀리고 왼손잡이 (시계 방향) 회전이 발생하면 음의 수퍼 코일이라고합니다. 회전이 시계 방향 (시계 반대 방향)이면 확실히 오버 코일 된 것입니다.

그림 3. 부정적인 supercoiled, 이완되고 긍정적으로 supercoiled 원형 이중 가닥 DNA. 출처 : Fdardel, Wikimedia Commons

기본적으로 토포 이소 머라 제는 다음을 수행 할 수 있습니다.

-반대 가닥의 절단을 통해 DNA 가닥의 통과를 촉진합니다 (타입 I topoisomerase).

-절단 자체를 통해 또는 다른 이중 나선 (유형 II 토포 이소 머라 제)의 절단을 통해 완전한 이중 나선의 통과를 촉진합니다.

요약하면, 토포 이소 머라 제는 DNA를 구성하는 한 가닥 또는 두 가닥 모두에서 포스 포디 에스테르 결합의 절단을 통해 작용합니다. 그런 다음 이중 나선 (토포 이소 머라 제 I) 또는 두 개의 이중 나선 (토포 이소 머라 제 II) 가닥의 코일 링 상태를 수정하여 절단 된 끝을 다시 묶거나 묶습니다.

Topoisomerases 및 세포주기

토포 이소 머라 제 I는 S 기 (DNA 합성) 동안 더 높은 활성을 나타내는 효소이지만, 세포주기의 단계에 의존하는 것으로 간주되지 않습니다.

토포 이소 머라 제 II 활성은 세포 성장의 로그 단계와 빠르게 성장하는 종양의 세포에서 더 활동적입니다.

풍모

토포 이소 머라 제를 코딩하는 유전자의 변경은 세포에 치명적이며 이러한 효소의 중요성을 입증합니다. 토포 이소 머라 제가 참여하는 과정은 다음과 같습니다.

유전 물질의 컴팩트 한 저장

Topoisomerases는 DNA의 코일 링과 수퍼 코일 링을 생성하여 상대적으로 적은 양의 정보를 찾을 수 있기 때문에 유전 정보를 간결하게 저장하는 데 도움이됩니다.

유전 정보에 대한 접근

토포 이소 머라 제와 그 고유 한 특성이 없으면 DNA에 저장된 정보에 액세스 할 수 없습니다. 이것은 topoisomerase가 복제, 전사 및 재조합 과정에서 풀리는 동안 DNA 이중 나선에서 생성되는 비틀림 응력을 주기적으로 방출하기 때문입니다.

그림 4. DNA 복제. DNA 헤어핀의 시작 부분에있는 topoisomerase를 참조하십시오. 출처 : LadyofHats는 Miguelsierra가 Wikimedia Commons를 통해 번역했습니다.

이러한 과정에서 발생하는 비틀림 스트레스가 해소되지 않으면 유전자 발현에 결함이 발생하여 원형 DNA 또는 염색체가 중단되고 세포가 죽을 수도 있습니다.

유전자 발현 조절

DNA 분자의 구조적 변화 (3 차원 구조에서)는 DNA 결합 단백질과 상호 작용할 수있는 특정 영역을 외부로 노출시킵니다. 이러한 단백질은 유전자 발현 (양성 또는 음성)의 조절 기능을 가지고 있습니다.

그림 5. 유전자 발현 조절 단백질,이 경우 특정 유전자의 발현을 방지합니다. 영어 위키 백과에서의 Zephyris

따라서, topoisomerases의 작용에 의해 생성 된 DNA의 코일 링 상태는 유전자 발현 조절에 영향을 미칩니다.

토포 이소 머라 제 II의 특징

Topoisomerase II는 염색체의 조립, 염색체의 축합 및 탈축, 유사 분열 중 딸 DNA 분자의 분리에 필요합니다.

이 효소는 또한 구조적 단백질이며 간기 동안 세포핵 기질의 주요 구성 요소 중 하나입니다.

토포 이소 머라 제의 유형

DNA의 한 가닥 또는 두 가닥을 절단 할 수 있는지 여부에 따라 두 가지 주요 유형의 토포 이소 머라 제가 있습니다.

-Topoisomerases 유형 I

모노머

I 형 토포 이소 머라 제는 전사 및 복제 및 유전자 재조합 과정에서 헤어핀 이동에 의해 생성되는 음성 및 양성 슈퍼 코일을 완화하는 단량체입니다.

유형 I 토포 이소 머라 제는 유형 1A 및 유형 1B로 세분 될 수 있습니다. 후자는 인간에게서 발견되는 것으로, 초코 일 DNA를 이완시키는 역할을합니다.

활성 부위의 티로신

Topoisomerase 1B (Top1B)는 4 개의 특정 도메인으로 분할 된 765 개의 아미노산으로 구성됩니다. 이들 도메인 중 하나는 티로신 활성 부위 (Tyr7233)를 포함하는 고도로 보존 된 영역을 가지고 있습니다. 모든 토포 이소 머라 제는 전체 촉매 과정에서 기본적인 역할을하는 활성 부위에 티로신을 제공합니다.

행동의 메커니즘

활성 부위 티로신은 DNA 가닥의 3'- 인산 말단과 공유 결합을 형성하여 절단하고 효소에 부착 된 상태로 유지하는 반면, 다른 DNA 가닥은 절단을 통과합니다.

분할 가닥을 통한 다른 DNA 가닥의 통과는 DNA 이중 나선의 개방을 생성하는 효소의 구조적 변형 덕분에 달성됩니다.

그런 다음 topoisomerase I은 초기 형태로 돌아가서 절단 된 말단을 다시 결합합니다. 이것은 효소의 촉매 부위에서 DNA 사슬의 분해와 반대되는 과정에 의해 발생합니다. 마지막으로, topoisomerase는 DNA 가닥을 방출합니다.

DNA 결찰 속도는 절제 속도보다 높기 때문에 분자의 안정성과 게놈의 무결성을 보장합니다.

요약하면, I 형 토포 이소 머라 제는 다음을 촉매합니다.

1. 가닥의 절단.
2. 분열을 통한 다른 가닥의 통과.
3. 절단 된 끝의 결찰.

-유형 II 토포 이소 머라 제

이합체

유형 II 토포 이소 머라 제는 DNA의 두 가닥을 모두 절단하여 전사 및 기타 세포 과정에서 생성되는 슈퍼 코일을 완화시키는 이량 체 효소입니다.

Mg 의존

이러한 효소에는 마그네슘 (Mg ⁺⁺ )이 필요하고 ATPase 덕분에 ATP 삼인산 결합을 끊는 데서 오는 에너지도 필요합니다.

티로신이있는 두 활성 부위

인간 토포 이소 머라 제 II는 효모 (Saccharomyces cerevisiae)의 것과 매우 유사하며, 이는 두 개의 단량체 (하위 단편 A 및 B)로 구성됩니다. 각 모노머는 ATPase 도메인을 가지고 있으며, 하위 단편에서 DNA가 결합 할 수있는 활성 부위 티로신 782가 있습니다. 따라서 두 가닥의 DNA가 토포 이소 머라 제 II에 결합 할 수 있습니다.

행동의 메커니즘

토포 이소 머라 제 II의 작용 메커니즘은 두 개의 DNA 가닥이 하나가 아니라 분할된다는 점을 고려할 때 토포 이소 머라 제 I에 대해 설명한 것과 동일합니다.

토포 이소 머라 제 II의 활성 부위에서 "단편 G"라고 불리는 이중 나선 DNA 단편이 안정화됩니다 (티로신과의 공유 결합을 통해). 이 단편은 공유 결합에 의해 절단되고 활성 부위에 함께 고정됩니다.

그런 다음 효소는 ATP의 가수 분해에 의존하는 효소의 구조적 변화 덕분에 "T 단편"이라고하는 또 다른 DNA 단편이 절단 된 단편 "G"를 통과하도록합니다.

토포 이소 머라 제 II는 "G"단편의 두 끝을 결합하고 마지막으로 초기 상태를 회복하여 "G"단편을 방출합니다. 그런 다음 DNA는 비틀림 스트레스를 완화하여 복제와 전사가 일어나도록합니다.

-인간 위상 이성화 효소

인간 게놈은 5 개의 토포 이소 머라 제를 가지고 있습니다 : top1, top3α, top3β (I 형); 및 top2α, top2β (유형 II). 가장 관련성이 높은 인간 토포 이소 머라 제는 top1 (유형 IB 토포 이소 머라 제) 및 2α (유형 II 토포 이소 머라 제)입니다.

토포 이소 머라 제 억제제

-화학적 공격의 대상이되는 토포 이소 메라 제

토포 이소 머라 제에 의해 촉매되는 과정은 세포의 생존에 필요하기 때문에 이러한 효소는 악성 세포에 영향을 미치는 공격의 좋은 표적입니다. 이러한 이유로, 토포 이소 머라 제는 많은 인간 질병의 치료에 중요한 것으로 간주됩니다.

토포 이소 머라 제와 상호 작용하는 약물은 현재 암세포 (신체의 여러 기관에서) 및 병원성 미생물에 대한 화학 요법 물질로 널리 연구되고 있습니다.

-억제 유형

토포 이소 머라 제 활성을 억제하는 약물은 다음을 수행 할 수 있습니다.

• DNA에 끼워져 있습니다.
• 효소 topoisomerase에 영향을 미칩니다.
• DNA- 토포 이소 머라 제 복합체가 안정화되는 동안 효소의 활성 부위에 가까운 분자에 삽입합니다.

DNA가 효소 촉매 부위의 티로신에 결합하여 형성되는 일시적 복합체의 안정화는 절단 된 단편의 결합을 방지하여 세포 사멸을 초래할 수 있습니다.

-Topoisomerase 억제제 약물

토포 이소 머라 제를 억제하는 화합물은 다음과 같습니다.

항 종양 항생제

항생제는 일반적으로 DNA를 방해하는 종양 세포의 성장을 막기 때문에 암에 대해 사용됩니다. 이를 항 종양 (암) 항생제라고합니다. 예를 들어 Actinomycin D는 topoisomerase II에 영향을 미치며 어린이의 Wilms 종양과 횡문근 육종에 사용됩니다.

안트라 사이클린

안트라 사이클린은 가장 효과적인 항암제 중 하나이자 가장 광범위한 스펙트럼을 가진 항생제 중 하나입니다. 폐암, 난소 암, 자궁암, 위암, 방광암, 유방암, 백혈병 및 림프종을 치료하는 데 사용됩니다. DNA 삽입에 의해 topoisomerase II에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다.

방선균 (Streptomyces peucetius)에서 분리 된 최초의 안트라 사이클린은 다우 노루 비신이었습니다. 그 후 실험실에서 독소루비신이 합성되었고 오늘날 에피 루비 신과이다 루비 신도 사용됩니다.

안트라 퀴논

안트라 퀴논 또는 안트라센 디온은 안트라센에서 파생 된 화합물로 안트라 사이클린과 유사하며 DNA 삽입에 의해 토포 이소 머라 제 II 활성에 영향을줍니다. 전이성 유방암, 비호 지킨 림프종 (NHL) 및 백혈병에 사용됩니다.

이 약물은 일부 곤충, 식물 (프랑 굴라, 센나, 대황), 이끼류 및 곰팡이의 색소에서 발견되었습니다. 천연 광물 인 hoelite도 마찬가지입니다. 복용량에 따라 발암 성이있을 수 있습니다.

이 화합물 중에는 미 톡산 트론과 그 유사 체인로 속산 트론이 있습니다. 이들은 DNA에 비가 역적으로 결합하는 악성 종양 세포의 증식을 방지합니다.

에피도 필로 톡신

에피도 필로 톡신 (VP-16) 및 테니 포사이드 (VM-26)와 같은 포도 필로 톡신은 토포 이소 머라 제 II와 복합체를 형성합니다. 폐암, 고환, 백혈병, 림프종, 난소 암, 유방암, 악성 두개 내 종양 등에 사용됩니다. Podophyllum notatum과 P. peltatum은 식물에서 분리됩니다.

Camptothecin 유사체

캄포 테 신은 이리노테칸, 토포 테칸 및 디플로 모테 칸을 포함하여 토포 이소 머라 제 I를 억제하는 화합물입니다.

이 화합물은 결장암, 폐암 및 유방암에 사용되어 왔으며 중국 및 티베트 cornáceas의 수목 종 Camptotheca acuminata의 껍질과 잎에서 자연적으로 얻습니다.

자연적인 억제

토포 이소 머라 제 I 및 II의 구조적 변경도 완전히 자연적으로 발생할 수 있습니다. 이는 촉매 공정에 영향을 미치는 일부 이벤트 중에 발생할 수 있습니다.

이러한 변경에는 피리 미딘 이량 체의 형성, 질소 염기 불일치 및 산화 스트레스로 인한 기타 이벤트가 포함됩니다.

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